何塞·阿卡迪奥·布恩地亚和表妹乌苏拉结了婚。乌苏拉怕生下长有猪尾巴的孩子，不肯和丈夫同房。邻居普罗登肖嘲笑布恩地亚不通人道，两人决斗。普罗登肖被长矛刺中咽喉，顿时毙命。从此，死者的鬼魂缠着布恩地亚一家。夫妇俩只得远走他乡，村里一些年轻人也跟着去了。他们翻山越岭，长途跋涉了两年多，终于在人烟绝迹的一条小河边定居建村，并取名为马贡多。
几年之后，马贡多人口增至300人。每年3月，总有一伙吉卜赛人到村里来，带来村民们从未见识过的磁铁、望远镜、放大镜等新鲜玩意儿，最后，还送来了一座炼金试验室。布恩地亚对炼金着了迷，成天足不出户，埋头捣鼓。
小儿子奥雷良诺跟着布恩地亚整天泡在试验室里。大儿子何塞·阿卡迪奥不久跟一个经常来家帮活并用纸牌算命的女人庇拉发生了性关系。后来他又看中了一个吉卜赛姑娘，不辞而别，远走高飞。乌苏拉四处寻找，五个月后也没找到，但带回来一大群移民，还找到了与外界联系的通道。马贡多从此繁荣起来。布恩地亚夫妇收养了一个小女孩，取名雷蓓卡。不料，这女孩患有会传染的不眠症，不久，全家、全村的人都得了此病并丧失记忆。幸亏老吉卜赛人墨尔基阿德斯来到村里，配制药水，为人们治好了病。
布恩地亚因孩子长大，人口增多，决定扩建新房，门面漆成白色。这时新任镇长莫科特命令所有房子都要刷成蓝色。老布恩地亚一怒之下，把镇长赶走。后来双方妥协，莫科特一家住了下来。
奥雷良诺爱上了镇长未成年的小女儿雷梅苔丝，两人结了婚。但雷梅苔丝不久病死。此后，奥雷良诺便天天和岳父打牌，消磨时间。其时，适逢保守党和自由党竞选。莫科特倾向保守党，奥雷良诺同情自由党。自由党和保守党打了起来。保守党军队开到马贡多，占据学校做司令部，严厉搜查武器，枪毙自由党分子。奥雷良诺带人冲进学校，杀了保守党军官和士兵，委派侄儿阿卡迪奥(即其兄何塞·阿卡迪奥之子)镇守马贡多，自己则投奔自由党梅迪纳将军的部队。不久，成为全国闻名的奥雷良诺上校。
自由党战败，奥雷良诺上校被捕并被判处死刑；正要执刑之际，被其兄何塞·阿卡迪奥救出，然后两人一起再去解救梅迪纳将军。他们赶到军中，将军已经被害。大家便推选奥雷良诺为加勒比海革命军司令。但是何塞·阿卡迪奥却在家里突然被枪打死，不知是他杀还是自杀。
10月初，奥雷良诺率兵打回马贡多，守军司令蒙卡达被俘。革命法庭将所有参与抵抗的保守党人判处死刑。奥雷良诺这时忽然厌烦战争。经过一年多的斡旋，保守党和自由党终于签订了停战协定。奥雷良诺却用手枪自杀，但侥幸重伤未死。伤愈后，他闭门不出，在家里做金制的小鱼。
这时，奥雷良诺上校在外从军时生的17个儿子都到马贡多来了，他们带来了外地的工业技术，办起了工厂。他的侄孙何塞·阿卡迪奥第二也招了一批工人，从事挖河道、修码头等工程。马贡多逐渐现代化，通了火车，有了电灯。
有一个美国人到马贡多来，吃了这里生产的香蕉，研究了这里的土地和气候条件之后走了。不几天，来了一大批带着家属的外国技术人员，铁皮屋顶的房子盖起来了，土地被铁丝网圈起来了，马贡多变成了一个香蕉种植园。
美国佬在马贡多专横跋扈，草菅人命。奥雷良诺上校极为气忿，心想总有一天要把孩子们武装起来赶走这群外国佬，但这时掌握市政大权的美国老板布朗已下令把他的17个孩子统统杀掉。总统致电慰问，镇长送来花圈。奥雷良诺上校极为颓丧，从此关在屋子里做金制小鱼，做满17个化掉再重做。一天，到一棵大栗树下小便，死在那里。
工会组织香蕉工人举行大罢工。政府派兵镇压。他们杀了3000人，把尸体装上200节车皮，运到海岸，丢进大海。之后，下了四年十一个月零两天的大雨，香蕉园一片汪洋，马贡多回到田园荒芜的状态。末了，布恩地亚家族最后一代人—个长有猪尾巴的婴儿被蚂蚁吃掉，而马贡多也在一阵旋风中消失。
被誉为再现拉丁美洲历史社会图景的鸿篇巨着的《百年孤独》，是加西亚·马尔克斯的代表作，也是拉丁美洲魔幻现实主义文学作品的代表作。全书近30万字，内容庞杂，人物众多，情节曲折离奇，再加上神话故事、宗教典故、民间传说以及作家独创的从未来的角度来回忆过去的新颖倒叙手法等等，令人眼花缭乱。但阅毕全书，读者可以领悟，作家是要通过布恩地亚家族7代人充满神秘色彩的坎坷经历来反映哥伦比亚乃至拉丁美洲的历史演变和社会现实，要求读者思考造成马贡多百年孤独的原因，从而去寻找摆脱命运括弄的正确途径。
从1830年至上世纪末的70年间，哥伦比亚爆发过几十次内战，使数十万人丧生。本书以很大的篇幅描述了这方面的史实，并且通过书中主人公带有传奇色彩的生涯集中表现出来。政客们的虚伪，统治者们的残忍，民众的盲从和愚昧等等都写得淋漓尽致。作家以生动的笔触，刻画了性格鲜明的众多人物，描绘了这个家族的孤独精神。在这个家族中，夫妻之间、父子之间、母女之间、兄弟姐妹之间，没有感情沟通，缺乏信任和了解。尽管很多人为打破孤独进行过种种艰苦的探索，但由于无法找到一种有效的办法把分散的力量统一起来，最后均以失败告终。这种孤独不仅弥漫在布恩地亚家族和马贡多镇，而且渗入了狭隘思想，成为阻碍民族向上、国家进步的一大包袱。作家写出这一点，是希望拉美民众团结起来，共同努力摆脱孤独。所以，《百年孤独》中浸淫着的孤独感，其主要内涵应该是对整个苦难的拉丁美洲被排斥现代文明世界的进程之外的愤懑和抗议，是作家在对拉丁美洲近百年的历史、以及这块大陆上人民独特的生命力、生存状态、想象力进行独特的研究之后形成的倔强的自信。
加西亚·马尔克斯遵循变现实为幻想而又不失其真的魔幻现实主义创作原则，经过巧妙的构思和想象，把触目惊心的现实和源于神话、传说的幻想结合起来，形成色彩斑斓、风格独特的图画，使读者在似是而非，似非而是的形象中，获得一种似曾相识又觉陌生的感受，从而激起寻根溯源去追索作家创作真谛的愿望。魔幻现实主义必须以现实力基础，但这并不妨碍它采取极端夸张的手法。如本书写外部文明对马贡多的侵入，是现实的，但又魔幻化了：吉卜赛人拖着两块磁铁……挨家串户地走着……铁锅、铁盆、铁钳、小铁炉纷纷从原地落下，木板因铁钉和螺钉没命地挣脱出来而嘎嘎作响……跟在那两块魔铁的后面乱滚；又如写夜的寂静，人们居然能听到蚂蚁在月光下的哄闹声、蛀虫啃食时的巨响以及野草生长时持续而清晰的尖叫声；再如写政府把大批罢工者杀害后，将尸体装上火车运到海里扔掉，那辆火车竟有200节车厢，前、中、后共有3个车头牵引！作家似乎在不断地变换着哈哈镜、望远镜、放大镜甚至显微镜，让读者看到一幅幅真真假假、虚实交错的画面，从而丰富了想象力，收到强烈的艺术效果。
印第安传说、东方神话以及《圣经》典故的运用，进一步加强了本书的神秘气氛。如写普罗登肖的鬼魂日夜纠缠布恩地亚一家，便取材于印第安传说中冤鬼自己不得安宁也不让仇人安宁的说法；有关飞毯以及俏姑娘雷梅苔丝抓住床单升天的描写是阿拉伯神话《天方夜谭》的引伸；而马贡多一连下了四年十一个月零两天的大雨则是《圣经·创世纪》中有关洪水浩劫及挪亚方舟等故事的移植。拉丁美洲的民间传说往往带有迷信色彩，作家在采用这些民间传说时，有时把它们作为现实来描写；如好汉弗朗西斯科曾和魔鬼对歌，击败了对手；阿玛兰塔在长廊里绣花时与死神交谈等等。有时则反其意而用之，如写尼卡诺尔神父喝了一杯巧克力后居然能离地12厘米，以证明上帝有无限神力等等，显然是对宗教迷信的讽刺和嘲笑。
本书中象征主义手法运用得比较成功且有意义的，应首推关于不眠症的描写。马贡多全体居民在建村后不久都传染上一种不眠症。严重的是，得了这种病，人会失去记忆。为了生活，他们不得不在物品上贴上标签。例如他们在牛身上贴标签道：这是牛，每天要挤它的奶；要把奶煮开加上咖啡才能做成牛奶咖啡。这类例子书中比比皆是，作家意在提醒公众牢记容易被人遗忘的历史。
另外，作家还独创了从未来的角度回忆过去的新颖倒叙手法。例如小说一开头，作家就这样写道：许多年之后，面对行刑队，奥雷良诺·布恩地亚上校将会回想起，他父亲带他去见识冰块的那个遥远的下午。短短的一句话，实际上容纳了未来、过去和现在三个时间层面，而作家显然隐匿在现在的叙事角度。紧接着，作家笔锋一转，把读者引回到马贡多的初创时期。这样的时间结构，在小说中一再重复出现，一环接一环，环环相扣，不断地给读者造成新的悬念。
最后，值得注意的是，本书凝重的历史内涵、犀利的批判眼光、深刻的民族文化反省、庞大的神话隐喻体系是由一种让人耳目一新的神秘语言贯串始终的。有的评家认为这部小说出自8岁儿童之口，加西亚·马尔克斯对此说颇感欣慰。这是很深刻的评判目光。因为这种直观的、简约的语言确实有效地反映了一种新的视角，一种落后民族(人类儿童)的自我意识。当事人的苦笑取代了旁观者的眼泪，愚者自我表达的切肤之痛取代了智者貌似公允的批判和分析，更能收到唤起被愚弄者群体深刻反省的客观效果。