秦王亲政后，欲增加自己在军中的威望，于是在数月之内，先后拜王翦、杨端和、桓琦为将军，同时又提拔了一批年轻的将领担任要职。
随着秦王对朝政和军队控制的日益加深，罢黜吕不韦的条件已经成熟。但此时吕不韦却没有觉察到，他自认为秦王对自己的处置就是训斥而已，他已经派出大量说客到秦王面前为自己说情，相信事情一旦过去，他仍然可以恢复往日的权势。
因此在被秦王训斥之后，吕不韦依然排场甚大，他修葺了惨遭嫪毐破坏的府邸，规模比以前更加宏大，前来拜访的人也依旧络绎不绝，门庭若市。甚至很多达官显贵也要来巴结。这一切秦王都看在眼中，心里更加厌恶吕不韦。
某日，太常来报，彗星先出现在西方，接着又出现在北方，并跟随北斗向南移动了八十天，这意味着相位变动，当更换相国。
于是秦王下令免去吕不韦的相国职务，由昌平君熊状接任相国之职。其实这一切都是李斯所谋，他掌管太常，又知道秦王相信天命，便令太常向秦王如此奏报，以坚定秦王罢黜吕不韦的决心。
吕不韦一朝被罢官，便通过各种手段对年轻的秦王施压，派出门客故吏为他说情，说客们来到王宫，对秦王说道：“吕相国贵为仲父，为国操劳十多年，立下无数战功，不该被罢黜。”
“此事是上天的旨意，寡人也没有办法，只能暂时委屈相国了！”秦王只能这样安慰。
“如此，请大王尽快回复吕相国的相位，大秦不能没有他。”说客们仍然不依不饶。
一个月后，秦王仍然没有恢复吕不韦的相位，为吕不韦求情的人也越来越多，秦王感到前所未有的压力，看架势只怕不恢复吕不韦的相位朝廷便无法运作，便向李斯询问意见，道：“如今为吕不韦求情的人越来越多，该怎么处理？”
李斯进言道：“越多人为他求情，越能说明他平时利用大王的封赏收买了很多人，这些人都只知道有吕不韦，而不知道有大王。吕不韦本是一介布衣，若不是先王器重，他怎么可能有今日？大秦现在拥有的一切并非因他所得，相反，他的一切都是大秦所赐！大王如今富有四海，安能为一布衣所左右！一切依法行事，则天下之人，无不畏惧！”
秦王觉得李斯言之有理，他逐渐认识到自己手中的权力是多么强大，普天之下莫非王土，率土之滨，莫非王臣，只要他坚定要做的事情是没有人可以阻挡的。于是下令，再有为吕不韦求情的一概不接见。
通过这件事，秦王也认识到吕不韦的门客只是为吕不韦服务的，唯吕不韦之命是从，根本没有把他这个秦王放在眼中。从此刻开始秦王把吕不韦的门客也视为敌对势力。
吕不韦眼见无法起复，便暂时回到了封地洛阳。仰慕他的人也不远万里前往拜会，虽然吕不韦被罢官，相比以前，吕府门前却更加热闹！
东方各诸侯国得到秦王亲政处死嫪毐，罢黜吕不韦的消息，反应各不相同。
齐王、赵王、韩王都认为秦王处事果敢，因此都派出使者来庆祝秦王亲政，这是亲政后第一件让秦王感到有面子的事情，秦王甚为高兴，摆酒设筵款待！
楚王和魏王却觉得秦王嫉贤妒能，竟然罢黜了具有栋梁之才的吕不韦，心道，如此人才，你秦国不用，我们来用！于是争相派出使者邀请吕不韦到本国为相！唯恐被他人捷足先登了。吕不韦对此也十分得意，热情的招待了使者，每日与宾客宴饮。
吕不韦并没有认识到这诸侯国派来的使者分明就是催命鬼！
不仅如此，吕不韦还有大量的门生故吏在咸阳为官，他对咸阳的动态也了如指掌，仍然有很多人都跑来向他求官，他也总会热情的指点。
这一切当然都逃不过秦王的眼睛，在秦王看来，吕不韦已经成为秦国的一大威胁，一旦他东去六国为相，那秦国的很多机密将不再是秘密。秦王自始至终都在派人暗中观察吕不韦和他的门客，如今的情形让秦王更加担忧，无论是吕不韦去六国为相还是谋反，都对秦国极为不利。
此时李斯也得到了吕不韦在洛阳受到六国邀请的消息，便拜见秦王道：“吕不韦居住洛阳，与六国相邻，一旦有变我们将无法应变。”李斯是指吕不韦可能会与六国合伙谋秦。
秦王亦是万分担忧，道：“以卿之见，当如何处置？”
“不若迁至蜀地，以绝诸侯之念！”
秦王认为可行，便赐给吕不韦一封信，信中写道：“你对秦国有什么功劳？秦国把你封在河南，食邑十万户；你跟秦国有什么亲戚？竟然被称为仲父！不觉得羞耻吗？你还是跟家人一起迁到蜀地去吧！”
吕不韦接到诏书，万念俱灰，他现在才明白秦王对自己的恐惧和愤怒已经到了如此地步，甚至超过了刚被处死的嫪毐，他害怕迁到蜀地后会进一步遭到贬黜，最后像嫪毐一样被诛三族，他思索良久，决定自杀，以求保全家人。当晚他便喝下酖酒自杀而死。
由于吕不韦是自杀而死，因此无法举行国葬，他的门客便收敛了他的遗体，私自组织吊丧，并为吕不韦举行了埋葬仪式。
吕不韦自杀的消息传到咸阳，秦王总算松了一口气，但是他仍然担心吕不韦的门客会为吕不韦鸣不平，引发叛乱，因此凡是吕不韦的门客不论参加吊丧与否一律流放。如果是韩、赵、魏三国的人，一律驱逐出境；如果是秦国人，俸禄在六百石以上的削去爵位，流放到房陵；俸禄在五百石以下，没有参加吊丧的，也流放到房陵，但不剥夺爵位。
同时发布命令，“有再敢擅权之人，嫪毐、吕不韦就是他们的先例！”
处理完吕不韦的门客，秦王觉得嫪毐的威胁已经没有了，国家又是用人之际，便赦免了迁徙到蜀地的嫪毐门客，让他们都回到了京城。
吕不韦从一个商人通过运作终成天下第一强国的相国，在位十三年，可谓少有的精明之人。但是他功成名就却不知道收敛，最终善始难善终！