庄襄王想一鼓作气灭掉赵魏。便派蒙骜继续进攻，相继攻克魏国的高都、汲，赵国的榆次、新城、狼孟等三十七城。庄襄王又派王龁攻上党，设置了太原郡。
面对秦军的猛烈进攻，魏军只有招架之功，而无还手之力。魏安釐王陷入深深的忧虑，此时他想起了客居赵国的弟弟信陵君，信陵君曾经窃符救赵，打败了不可一世的秦军，解了邯郸之围，如果他能够指挥军队，或许魏国还可一战。虽然魏安釐王仍然气恼信陵君当年偷了他的虎符，杀了他的大将晋鄙，但现在魏国命悬一线，已经顾不得那许多了，便不断的派出使者请求信陵君回国。
信陵君窃符救赵后，知道自己得罪了魏安釐王，便一直住在邯郸，不敢回大梁，甚至连魏国使者都不见。此事被信陵君的两个门客毛公和薛公知道了，都觉得信陵君这么做违背大义，于是拜见信陵君。
毛公道：“公子在赵国备受敬重，名扬诸侯，只是因为有魏国的存在！如今秦国进攻魏国，魏国命悬一线而公子却毫不顾念，假使秦国攻破大梁而把您先祖的宗庙夷平，公子还有什么脸面活在世上呢？”
信陵君忽然意识到自己拒绝接见魏国使者是错误的，非常羞愧，道：“闻先生之言，如醍醐灌顶，无忌错了，如今依先生之计该怎么做？”
毛公道：“现在秦军正在全力进攻魏国，魏赵联军都无法取胜，公子现在需联合各国诸侯，合纵抗秦！我与薛公必定为公子奔走！”
薛公道：“我本是楚国人，只要公子重新执掌兵权，我必能劝服楚王发兵抗秦！”
信陵君向薛公毛公深深一拜：“全赖两位先生了！”
次日，魏无忌便拜别赵王，返回魏国。魏安釐王听说信陵君答应回国，非常高兴，亲自出大梁三十里迎接。信陵君拜见魏安釐王，向魏安釐王请罪道：“王兄，臣弟当年迫于形势窃符救赵实属大罪，愧对王兄！”
此时魏安釐王也顾不上那许多了，道：“过去的就让他过去吧，寡人一直盼着咱们兄弟能够团聚，弟弟现在回来就是对寡人最大支持！”于是拜信陵君为上将军，统帅全国军队抗秦。
信陵君回到大梁，便派出门客亲信向诸侯国求援。各诸侯听说曾经大败秦军的魏无忌重新掌权，纷纷派出国内精锐，听从信陵君调遣，合纵抗秦。不到一月，在魏国便聚集了齐、楚、燕、赵、魏五国四十万军队，联军士气大震，信陵君步步为营，指挥联军与秦军作战。
此时秦军连年征战，人困马乏，已经是疲敝之师。面对四十万联军疲于应付，几次出战都不能取胜。此时，信陵君派出偏师抄秦军后路，蒙骜眼见有被合围的危险，便带领军队撤退，联军尾随攻击，相继收复了丢失的大片土地。最终秦军被迫退入函谷关，闭关不出。
秦军在两个月之内就由大胜转为大败，庄襄王异常愤怒。本以为可以向天下证明自己的威武神勇，不想却沦为笑柄，悔不听吕不韦的建议！一气之下，使得本就虚弱的身体一下子病倒了。他在病榻上请吕不韦前来商量对策，道：“寡人后悔当初没有听从相国的意见，以至于今日大败！事已至此，该怎么处置呢？”
“大王不必自责，如今我们即已退回函谷关，坚守不出，我们凭借天险，联军短时间内是无法攻克的。各国诸侯没有存亡之忧，时间一长利益冲突必然显现，联军将不击自愧，因此大王无需太过担忧了。”
庄襄王还是不放心，道：“如果联军攻入函谷关，那我大秦就危险了！”
“我已经派人去魏国散布魏无忌要自立为王的谣言，魏安釐王本来就不信任信陵君，相信很快就会罢免他的职务！”
“有劳相国了！”
在吕不韦的主持下，秦军坚守函谷关，任联军怎么挑衅都不出战。联军一时之间陷入进退两难的困境。
此时吕不韦的手下在魏国却没有闲着，他们在大梁四处散布谣言，说信陵君要取魏安釐王而代之，天下只知有信陵君，而不知有魏安釐王。这一切都很都快传到魏安釐王的耳朵里，魏安釐王又开始猜忌信陵君。
一日，大梁来了一队人马，敲锣打鼓，并带了重礼，信步来到信陵君府，信陵君的管家甚是奇怪，问道：“请问你们是做什么的？”
“我们是来送礼的，这可是信陵君府上？”
“这里正是信陵君府！你们是什么人？为何要送礼？”
“是信陵君府就对了，我是大秦相国的家臣，听说信陵君要继任魏王，特来祝贺！”
“你家相国怕是弄错了吧，魏安釐王现在安好，为何说信陵君要当魏王？”
“我家相国不会弄错的，请收下礼物吧！”
管家见来人确实带来很多贵重礼物，心道，秦国是我们的敌人，他们的财物不收白不收，何况是他们自己送上门来的，便道谢，收下了礼物。
此事很快传到了信陵君的耳朵里，大惊失色！他明白这是秦人的反间计，而王兄一向妒忌自己的才能，肯定会中计！他正要给魏安釐王写信辩解，魏安釐王的命令却已经到了，命令解除信陵君的兵权，让副将代之。信陵君被撤职，联军便不战自退。
联军虽然退了，庄襄王的病情却不断加重。他后悔当初没有听吕不韦的建议，导致五国合纵，秦军大败。他知道自己的时间不多了，经过反复的权衡，正式下令册立长子嬴政为太子。
夏太后得知此事，急招韩启来商议对策，道：“如今大王的病情越来越重，怕是难以支撑多久了！”
“大王一旦病逝，嬴政就要继承王位，那华阳太后的权力就更大了！”韩启忧心忡忡，他也明白嬴政即位将意味着他们在秦国的影响力将被大大削减。
“这也是我所担心的，吕不韦本来就倚靠华阳太后，如果年幼的秦王被他们控制，我们的处境将更加被动！”
“如今戍卫咸阳的军队都掌握在熊状手中，军方的将领虽然也有支持成蛟的，但要让他们发动军队进宫却并不容易！除非有太后手谕！”
夏太后知道韩启是想通过政变扶成蛟上位，在心中转念一想，便知道这样做只会自寻死路，军方只有麃公、樊於期明确表示支持成蛟，现在且不说华阳太后掌控的军队数量远大于自己，单是自己的安全现在都系于别人之手！于是很快就否定了韩启的提议。道：“而今通过政变是不可能取得成功的，我们只能在大王在世时多争取一些权利，以后再做打算！”
夏太后来到庄襄王的病榻前，怔怔的掉下眼泪来。庄襄王见状，虚弱的道：“母后不必为孩儿哭泣，谋事在人成事在天，是天不助我啊！”他此时还对未完成的大业耿耿于怀！
“我是可怜你，也可怜成蛟！他如今尚且年幼，你若不在他将如何生存下去？”
庄襄王明白夏太后的意思，嬴政一旦即位，成蛟不免有被害的危险，便问道：“母后认为该如何安排才能保全成蛟？”
“可安排麃公为将军，韩启为咸阳令，这样成蛟就有托付了！”
庄襄王答应了夏太后的请求。到了五月，庄襄王病情又加重了，交代完后事便撒手西去。