抗战爆发后，王亚南积极投身于抗日救亡运动。一九三八年他到了武汉和重庆，先后得到周恩来同志和董必武同志的教导和帮助。董老对他努力从事马列主义理论宣传工作给予了充分肯定的评价。
一九四零年九月他到中山大学执教，在地下党的影响下，王亚南团结了许多进步教授，特别要指出的是，他善于结合中国实际情况向广大青年学生宣讲马克思主义真理。他的一部研究中国经济问题的名着《中国经济原论》（解放后增订重版改名为《中国半封建半殖民地经济形态研究》）就是结合教学，经过几年坚持不懈的努力完成的。他的这部代表作，用马克思列宁主义观点系统地研究中国经济问题，第一次深刻地揭示了中国半封建半殖民地社会的经济运动规律，在国内外学术界引起了巨大反响，并获得了广泛的好评。这一时期，王亚南还发表了《经济科学论纲》、《中国经济论丛》等重要着作，提出了“以中国人的资格来研究政治经济学”等富于创造性的重大理论问题。
一九四三年夏天，着名中国科技史学家李约瑟教授访王亚南于广东坪石，并以中国官僚政治问题就教。王亚南经过五年研究，于一九四八年十月出版了《中国官僚政治研究》一书作为答复。这一着作以历史与逻辑相结合的手法，环环相扣，层层深入，由抽象及具体，由局部到全貌，对中国自秦汉迄于民国的官僚政治形态作了深刻的系统分析，揭示出其运动规律及与中国封建社会长期停滞的关联，颇多卓越创见，至今仍有重要现实意义，堪与《中国经济原论》并称姐妹篇。此外，他还写了《中国官僚政治与官僚资本》等重要着作。
一九四四年，王亚南离开中大应邀赴福建永安任省研究院社会科学研究所所长。一九四五年秋，由于抗议国民党政府迫害羊枣等进步人士，愤而辞职。后受厦门大学之聘任法学院院长兼经济系主任。他聘请了许多进步教授，如郭大力、林砺儒、杨东莼、石兆棠等，大大加强了厦大讲坛上马列主义的传播工作，并有力地支持了全校进步的学生运动，对于厦大成为当时“东南学运的民主堡垒”作出了重要的贡献。
一九四九年一月，党组织鉴于厦门白色恐怖加剧，通知王亚南立即撤至香港。郭大力等亦相继转移，他们于五月初由香港北上到达北京。不久，王亚南在清华大学任教，讲授政治经济学大课。一九五零年六月中旬，政务院任命王亚南为厦大校长。自此以后近二十年中，王亚南坚定地执行了一条学生以学为主和高等学校必须教研相长的正确教育路线，勤勤恳恳，大公无私地为祖国继续培育了无数人材，陈景润就是许多例子中的一个。
除此之外，王亚南仍然像老农一样孜孜不倦于耕耘科研园地，继续发表了不少论着。例如，他的《资本论研究》（一九六五年以前发表的论文，于一九七三年汇编成册出版），对马克思这一巨着的方法论和现时代意义作了创造性的探索；他的《中国地主经济封建制度论纲》（一九五四年）阐明了中国地主封建经济的诸特征和运动规律，开创了中国经济史的一个学派，对中国社会的研究有重大影响。他一直注意研究经济学说史，写有《经济思想史》，他有志于在政治经济学说史的编写体系上闯出一条新路，可惜这一宏图被文化大革命打断了。正因为王亚南对科研工作身体力行，所以他能不断以新的内容继续为大学生、研究生讲授政治经济学、《资本论》等课程，并经常在校内外作马克思主义经济理论、社会主义革命和建设理论的专题讲演。他大力宣传要从中国人的角度研究分析中国经济问题，强调调查研究、理论联系实践的重要性，为师生们树立了正确学风的榜样。
王亚南为了宣传马克思主义经济理论，十分注意组织工作的配合，例如创办刊物、研究所和出版社。在解放前，
他创办过《经济科学》（一九四三年广东中山大学），《社会科学》（一九四四年福建省研究院），中山大学经济调查研究所（一九四二年），改组福建省研究院社会科学研究所（一九四四年），创办经济科学出版社（一九四五年永安）；在解放后，他创办《厦大学报》（解放后最早出版的学报，一九五二年），
《中国经济问题》（一九五八年厦大），厦门大学经济研究所（一九五一年）和南洋研究所（一九五六年）等。在这期间，王亚南于一九五七年参加了中国共产党。
在文化大革命中，林彪和“四人帮”加诸中华民族的一场浩劫来临了，国家的栋梁民族的精英大批罹难，人民处于水深火热之中，王亚南也未能幸免。一九六九年十一月十三日，王亚南在遭受数年残酷折磨与迫害后，在上海华东医院含冤而逝。
王亚南毕生从事教育与社会科学研究事业，四十年如一日。他一生着译四十一部，文章三百余篇，春风化雨，哺育了无数英才。晚年在文化大革命的酷烈考验中更是岁寒知松柏，表现出一个真正共产党人的气节。他以深邃的洞察力，早就看出了林彪与“四人帮”一伙的丑恶本质。一九六九年他在上海卧病期间说：“过去一位学者说过：专制制度下只有两种人，一种是哑子，一种是骗子。我看上海就有专制制度的味道，上海就是少数骗子在统治多数哑子。”“我并不怕死，只是想在死以前看一看这出戏的结局，看一看几个丑角的下场，否则，我死不瞑目。”
人民的杰出的马列主义经济学家、政治学家、社会学家，卓越的翻译家和人民教育家王亚南教授永垂不朽！